Joj, što ima, svi! Kao dobavljač peptidnih poveznica za ADC (konjugate antitijela i lijeka), bio sam duboko u svijetu ovih sićušnih, ali moćnih molekula. Danas želim razgovarati o super zanimljivom pitanju: Mogu li se peptidni povezivači konstruirati da odgovore na specifične fiziološke uvjete u ADC-ovima?
Prvo, idemo na brzinu proći kroz ono što su ADC. Oni su poput ovih pametnih malih oružja u borbi protiv bolesti, posebice raka. ADC se sastoji od tri glavna dijela: antitijela, citotoksičnog lijeka i povezivača. Antitijelo djeluje poput uređaja za samonavođenje, ciljajući na određene stanice u tijelu. Droga je teški napadač koji zapravo ubija negativce. A povezivač? Pa, to je ljepilo koje drži cijelu stvar na okupu i ima ključnu zadaću.
Ideja inženjeringa peptidnih povezivača kako bi odgovorili na specifične fiziološke uvjete je prilično nevjerojatna. Razmisli o tome. Naša su tijela puna različitih okruženja, od kojih svako ima svoj skup uvjeta kao što su pH razine, koncentracije enzima i redoks stanja. Ako možemo napraviti peptidne poveznice koje reagiraju na ove specifične uvjete, možemo kontrolirati kada i gdje se lijek oslobađa iz ADC-a.
Počnimo s pH. Različiti dijelovi našeg tijela imaju različite pH vrijednosti. Na primjer, izvanstanični okoliš obično ima pH oko 7,4, dok unutrašnjost endosoma i lizosoma može biti kiselija, s pH od oko 5 - 6. Mogli bismo dizajnirati peptidne poveznice koje su stabilne pri normalnom izvanstaničnom pH, ali se razgrađuju u kiselijem okruženju unutar ciljnih stanica. Na ovaj način, lijek se oslobađa tek nakon što stanice raka preuzmu ADC, smanjujući šanse nuspojava na zdrave stanice.
Enzimi su još jedan ključni faktor. Postoje određeni enzimi koji su prekomjerno izraženi u stanicama raka. Možemo konstruirati peptidne poveznice koje prepoznaju i cijepaju ti specifični enzimi. Na primjer, katepsin B je enzim koji se često nalazi u višim razinama u stanicama raka. Stvaranjem peptidnog povezivača sa sekvencom koju katepsin B može presjeći, možemo osigurati da se lijek otpušta upravo tamo gdje je potreban.
Redoks uvjeti također igraju ulogu. Intracelularni okoliš ima drugačije redoks stanje u usporedbi s izvanstaničnim prostorom. Tu razliku možemo iskoristiti u svoju korist. Neki peptidni poveznici mogu biti dizajnirani da se razgrade u reducirajućem okruženju unutar stanica, zahvaljujući prisutnosti molekula poput glutationa.
Dakle, kako zapravo možemo konstruirati te peptidne povezivače? Pa, sve počinje razumijevanjem odnosa strukture i funkcije peptida. Moramo znati na koje sekvence aminokiselina je vjerojatnije da će utjecati različita fiziološka stanja. Zatim, možemo koristiti tehnike kao što je sinteza peptida u čvrstoj fazi za stvaranje prilagođenih peptidnih povezivača.
U našoj tvrtki, naporno smo radili na razvoju takvih peptidnih povezivača. uzetiMC-Val-Cit-PAB-PNPna primjer. Ovo je peptidni poveznik koji je dizajniran sa specifičnom sekvencom koju mogu cijepati određeni enzimi prekomjerno izraženi u stanicama raka. Prilično je cool jer omogućuje kontrolirano otpuštanje lijeka nakon što dosegne ciljne stanice.
Još jedan od naših proizvoda jeCit - Val - Cit - PABC - MAJKA. Ovaj linker nije samo dizajniran da odgovori na specifične enzime, već također ima strukturu koja se može modificirati za bolju konjugaciju s antitijelom i lijekom. To je izvrstan primjer kako kombiniramo različite značajke kako bismo stvorili učinkovitije peptidne poveznice.
A onda postojiDBCO - PEG4 - kiselina. Ovaj linker ima jedinstvenu strukturu koja ga čini korisnim za kemiju klikova, moćnu metodu za pričvršćivanje antitijela i lijeka na linker. Također ima svojstva koja se mogu prilagoditi da odgovore na različita fiziološka stanja.
Potencijalne prednosti inženjeringa peptidnih povezivača na ovaj način su ogromne. Za pacijente to znači učinkovitije tretmane s manje nuspojava. Liječnicima to daje preciznije alate za borbu protiv bolesti. A za farmaceutsku industriju otvara nove mogućnosti za razvoj boljih lijekova.
Ali, naravno, postoje izazovi. Dizajniranje ovih peptidnih povezivača nije lak zadatak. Moramo biti sigurni da su dovoljno stabilni tijekom cirkulacije u tijelu, ali da se i dalje mogu razgraditi u pravo vrijeme i na pravom mjestu. Moramo se pozabaviti i regulatornim i sigurnosnim problemima.
Unatoč ovim izazovima, budućnost izgleda svijetla. S napretkom tehnologije i našim rastućim razumijevanjem ljudskog tijela, uvjeren sam da ćemo moći stvoriti još sofisticiranije peptidne povezivače.
Ako se bavite razvojem ADC-ova ili vas samo zanima više o peptidnim povezivačima, volio bih razgovarati. Bilo da tražite određeni proizvod poput ovih koje sam spomenuo ili želite razgovarati o rješenjima po narudžbi, mi smo tu da vam pomognemo. Obratite nam se da započnemo razgovor o vašim potrebama i kako se naši peptidni povezivači mogu uklopiti u vaše projekte.
Reference
- Jain, RK (2001). Dostava molekularne i stanične medicine solidnim tumorima. Journal of Controlled Release, 74 (1 - 3), 7 - 27.
- Ducry, L. i Stump, B. (2010.). Konjugati protutijela i lijekova: povezivanje citotoksičnog opterećenja s monoklonskim protutijelima. Kemija biokonjugata, 21(1), 5 - 13.
- Shen, BQ, et al. (2012). Konjugati antitijela i lijekova za terapiju raka. Nature Biotechnology, 30(7), 685 - 694.