Polje konjugata antitijelo-lijek (ADC) bilježi nevjerojatan rast posljednjih godina, nudeći obećavajući pristup za ciljanu terapiju raka. ADC kombiniraju specifičnost monoklonskih protutijela sa snažnom citotoksičnošću lijekova malih molekula, omogućujući preciznu isporuku terapeutskih sredstava stanicama raka uz smanjenje sistemske toksičnosti. Peptidni poveznici igraju ključnu ulogu u dizajnu ADC-a, budući da povezuju antitijelo s korisnim opterećenjem i utječu na farmakokinetiku, stabilnost i učinkovitost konjugata. Jedan ključni faktor koji može značajno utjecati na svojstva ADC-a je naboj peptidnog povezivača. U ovom postu na blogu istražit ćemo utjecaj naboja peptidnog povezivača na svojstva ADC-a i raspravljati o tome kako naša tvrtka, vodeći dobavljač peptidnih povezivača za ADC-ove, može pomoći istraživačima da optimiziraju svoje dizajne ADC-a.
Razumijevanje peptidnih povezivača u ADC-ovima
Peptidni linkeri su kratke sekvence aminokiselina koje se koriste za povezivanje antitijela i citotoksičnog tereta u ADC. Dizajnirani su da budu stabilni u cirkulaciji, ali da se mogu cijepati na ciljnom mjestu, omogućujući oslobađanje korisnog tereta unutar stanica raka. Izbor peptidnog povezivača može imati dubok utjecaj na izvedbu ADC-a, budući da utječe na farmakokinetiku, stabilnost i učinkovitost konjugata.
Postoji nekoliko tipova peptidnih poveznika koji se obično koriste u ADC-ima, uključujući poveznike koji se mogu cijepati i koji se ne mogu cijepati. Linkeri koji se mogu cijepati dizajnirani su tako da ih cijepaju specifični enzimi ili pod određenim fiziološkim uvjetima, poput niskog pH ili visokog redukcijskog potencijala, dopuštajući oslobađanje tereta unutar stanica raka. Linkeri koji se ne mogu cijepati, s druge strane, ostaju netaknuti tijekom cijele cirkulacije i otpuštaju se samo kada se antitijelo internalizira i razgradi stanica raka.
Utjecaj naboja peptidnog povezivača na svojstva ADC-a
Naboj peptidnog povezivača može imati značajan utjecaj na svojstva ADC-a, uključujući njegovu topljivost, stabilnost, farmakokinetiku i učinkovitost. Ovdje su neki od ključnih načina na koje naboj peptidnog povezivača može utjecati na svojstva ADC-a:
Topljivost
Naboj peptidnog povezivača može utjecati na topljivost ADC-a u vodenim otopinama. Pozitivno nabijeni veznici mogu povećati topljivost ADC-a interakcijom s negativno nabijenim molekulama u otopini, dok negativno nabijeni veznici mogu smanjiti topljivost ADC-a interakcijom s pozitivno nabijenim molekulama. To može imati važne implikacije za formulaciju i isporuku ADC-a, budući da slaba topljivost može dovesti do agregacije, taloženja i smanjene bioraspoloživosti.
Stabilnost
Naboj peptidnog povezivača također može utjecati na stabilnost ADC u cirkulaciji. Pozitivno nabijeni poveznici mogu povećati stabilnost ADC-a interakcijom s negativno nabijenim molekulama u krvi, kao što su albumin i drugi proteini plazme, koji mogu zaštititi ADC od razgradnje i čišćenja. Negativno nabijeni poveznici, s druge strane, mogu smanjiti stabilnost ADC-a interakcijom s pozitivno nabijenim molekulama u krvi, kao što su ioni kalcija i drugi kationi, što može dovesti do agregacije i taloženja.
Farmakokinetika
Naboj peptidnog povezivača također može utjecati na farmakokinetiku ADC-a, uključujući njegov poluživot, klirens i distribuciju u tkivu. Pozitivno nabijeni veznici mogu produžiti poluživot ADC-a smanjujući njegovo uklanjanje iz cirkulacije, dok negativno nabijeni veznici mogu smanjiti poluživot ADC-a povećanjem njegovog uklanjanja iz cirkulacije. To može imati važne implikacije na doziranje i raspored ADC-a, kao i na njegovu učinkovitost i sigurnost.
Učinkovitost
Naboj peptidnog povezivača također može utjecati na učinkovitost ADC-a, uključujući njegovu sposobnost da cilja stanice raka i isporuči teret. Pozitivno nabijeni poveznici mogu povećati učinkovitost ADC-a pojačavajući njegovo vezanje na negativno nabijene stanice raka, dok negativno nabijeni poveznici mogu smanjiti učinkovitost ADC-a smanjujući njegovo vezanje na pozitivno nabijene stanice raka. To može imati važne implikacije za odabir peptidnog povezivača i dizajn ADC-a, kao i njegovu kliničku učinkovitost.
Primjeri peptidnih povezivača s različitim nabojima
Kako bismo ilustrirali utjecaj naboja peptidnog veznika na svojstva ADC-a, pogledajmo neke primjere peptidnih veznika s različitim nabojima:
Pozitivno nabijeni povezivači
Jedan primjer pozitivno nabijenog peptidnog povezivača jeAlkin-Val-Cit-PAB-OH. Ovaj linker sadrži pozitivno nabijenu alkinsku skupinu, koja može povećati topljivost i stabilnost ADC-a u vodenim otopinama. Također sadrži razmaknicu Val-Cit-PAB koja se može cijepati, a koju može cijepati katepsin B, proteaza koja je prekomjerno izražena u mnogim stanicama raka, dopuštajući oslobađanje tereta unutar stanica raka.
Negativno nabijeni povezivači
Jedan primjer negativno nabijenog peptidnog povezivača jeDBCO-PEG4-kiselina. Ovaj linker sadrži negativno nabijenu kiselinsku skupinu, koja može smanjiti topljivost i stabilnost ADC-a u vodenim otopinama. Također sadrži razmaknicu DBCO-PEG4 koja se ne može cijepati, koja može ostati netaknuta tijekom cijele cirkulacije i otpušta se samo kada se antitijelo internalizira i razgradi stanica raka.
Neutralni povezivači
Jedan primjer neutralnog peptidnog povezivača jeAcety-line-Val-Cit-Cit-MOŽE. Ovaj linker sadrži neutralnu acetilensku skupinu, koja može imati minimalan utjecaj na topljivost i stabilnost ADC-a u vodenim otopinama. Također sadrži razmaknicu Val-Cit-PABC koja se može cijepati, a koju može cijepati katepsin B, dopuštajući oslobađanje korisnog tereta unutar stanica raka.
Kako naša tvrtka može pomoći
Kao vodeći dobavljač peptidnih povezivača za ADC, naša tvrtka nudi širok raspon peptidnih povezivača s različitim nabojima, duljinama i strukturama kako bi zadovoljila različite potrebe istraživača. Naši peptidni poveznici sintetizirani su korištenjem visokokvalitetnih materijala i najsuvremenijih tehnika, čime se osigurava njihova čistoća, stabilnost i ponovljivost. Također nudimo prilagođene usluge sinteze kako bismo pomogli istraživačima da dizajniraju i sintetiziraju peptidne povezivače koji su prilagođeni njihovim specifičnim zahtjevima.
Osim naših peptidnih povezivača, također nudimo niz drugih proizvoda i usluga za podršku ADC istraživanju, uključujući antitijela, korisni teret, reagense za konjugaciju i analitičke usluge. Naš tim iskusnih znanstvenika i osoblja za tehničku podršku na raspolaganju je za pružanje stručnih savjeta i pomoći kako bi pomogli istraživačima da optimiziraju svoje ADC dizajne i ostvare svoje istraživačke ciljeve.
Ako ste zainteresirani za više informacija o našim peptidnim povezivačima za ADC ili našim drugim proizvodima i uslugama, kontaktirajte nas kako biste zakazali konzultacije. Veselimo se suradnji s vama na unapređenju područja istraživanja ADC-a i razvoju inovativnih terapija za rak i druge bolesti.
Reference
- Ducry, L. i Stump, B. (2010.). Konjugati protutijelo-lijek: povezivanje citotoksičnog opterećenja s monoklonskim protutijelima. Kemija biokonjugata, 21(1), 5-13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C. i Corvaia, N. (2017.). Strategije i izazovi za sljedeću generaciju konjugata protutijelo-lijek. Nature Reviews Drug Discovery, 16(5), 315-337.
- Junutula, JR, Raab, H., Clark, S., Bhakta, S., Leipold, DD, Weir, S., ... i Torgov, MY (2008). CD30-ciljana isporuka monometil auristatina E pomoću konjugata antitijela i lijeka SGN-35 pruža terapijsku korist u pretkliničkim modelima Hodgkinovog limfoma. Krv, 111(5), 2721-2732.