Hej tamo! Kao dobavljač peptidnih veznika za ADC (konjugati protiv lijekova), bio sam duboko uključen u ovo polje i znam koliko je ključno poboljšati selektivnost ovih peptidnih veznika. U ovom ću blogu podijeliti neke strategije koje mogu pomoći u poboljšanju selektivnosti, što je super važno za učinkovitost i sigurnost ADC -a.
Razumijevanje osnova peptidnih veznika u ADCS -u
Prvo stvari, brzo pređite na to što su peptidni veznici u ADC -ima. ADC su u osnovi kombinacija antitijela i citotoksičnog lijeka, povezanog veznikom. Peptidni veznik ovdje igra vitalnu ulogu. Mora da lijek bude pričvršćen na antitijelo tijekom cirkulacije u tijelu, ali zatim oslobađa lijek posebno na ciljanom mjestu. Ako veznik nije dovoljno selektivan, lijek bi mogao biti prerano pušten, uzrokujući bočne učinke i smanjujući ukupnu učinkovitost ADC -a.
Strategije za poboljšanje selektivnosti
Enzim - posredovana selektivnost
Jedan od najčešćih načina za poboljšanje selektivnosti peptidnih veznika je kroz cijepanje posredovanog enzimom. Stanice tumora često imaju jedinstvene enzimske profile u usporedbi s normalnim stanicama. Na primjer, oni mogu prekomjerno izražavati određene proteaze. Možemo dizajnirati peptidne poveznice koji su posebno prepoznati i cijepljeni tim proteazama povezanim s tumorom.
Na primjer, katepsin B je proteaza koja je izrazito izražena u mnogim tumorskim stanicama. Peptidne sekvence poput Val - CIT (valin - citrulin) osjetljive su na cijepanje katepsina B. Kad koristimo poveznice s tim sekvencama, veznik je stabilan u krvotoku, ali se cijepa nakon što dosegne tumorsko okruženje u kojem je katepsin B obilno.
Nudimo proizvode poputFMOC - Val - CIT - PAB - OHiMC - Val - CIT - PAB - PNPkoje uključuju ove proteaze - osjetljive sekvence. Ovi su poveznici dizajnirani tako da iskoriste prednosti mikrookoline bogatog tumora, osiguravajući da se lijek precizno oslobađa na ciljanom mjestu.
pH - ovisna selektivnost
Druga strategija je korištenje veznika ovisnih o pH. Izvanstanični okruženje tumora često je kiselo (niži pH) u usporedbi s normalnim tkivima. Možemo dizajnirati peptidne poveznice koji su stabilni na fiziološkom pH (oko 7,4), ali postaju nestabilni i cijepaju se na nižim vrijednostima pH koji se nalaze u tumorima.
Neke kemijske modifikacije mogu se izvršiti peptidnim veznicima kako bi se postiglo ovo ponašanje ovisno o pH. Na primjer, mogu se uvesti određene funkcionalne skupine koje mijenjaju njihovu konformaciju ili reaktivnost na temelju pH. Na taj način veznik ostaje netaknut sve dok ne dosegne kiselo okruženje tumora, gdje oslobađa lijek.
Hidrofobnost i manipulacija nabojem
Hidrofobnost i naboj peptidnog veznika također mogu utjecati na njegovu selektivnost. Stanice tumora imaju različita svojstva membrane u usporedbi s normalnim stanicama. Podešavanjem hidrofobnosti i naboja veznika, možemo učiniti vjerojatnije da će komunicirati s tumorskim stanicama i manje je vjerojatno da će komunicirati s normalnim stanicama.
Više hidrofobni veznik može lakše prodrijeti u lipidne membrane tumorskih stanica. S druge strane, podešavanje naboja može pomoći veznom da komunicira sa specifičnim receptorima ili transporterima na površini tumorske stanice. Ova svojstva možemo dobro prilagoditi tijekom sinteze peptidnih veznika kako bismo poboljšali njihovu selektivnost za tumorske stanice.
Ciljana isporuka s kemijom klika
Klikni kemija je moćan alat za poboljšanje selektivnosti peptidnih veznika. Omogućuje specifičnu i brzu konjugaciju veznika s antitijelom i lijekom. Na primjer, možemo koristitiDBCO - PEG4 - kiselinaU reakcijama kemije klika.
DBCO (dibenzociklooctyne) može posebno reagirati s molekulama koje sadrže azid. Pričvršćivanjem DBCO na peptidni veznik i azidnu skupinu na antitijelo ili lijek možemo osigurati vrlo specifičnu i učinkovitu konjugaciju. Ovaj ciljani pristup pomaže u stvaranju ADC -a s boljom selektivnošću i stabilnošću.
Važnost selektivnosti u ADC -ima
Poboljšanje selektivnosti peptidnih veznika nije samo tehnički podvig; Ima stvarne - svjetske implikacije na razvoj učinkovitih ADC -a. Selektivniji veznici znače da se citotoksični lijek isporučuje izravno u tumorske stanice, maksimizirajući terapeutski učinak, istovremeno minimizirajući oštećenje normalnih tkiva. To dovodi do manje bočnih učinaka i boljih rezultata pacijenta.
U području liječenja raka, gdje je ravnoteža između učinkovitosti i toksičnosti presudna, visoko selektivni peptidni vezni mogu značajno promijeniti. Oni mogu poboljšati cjelokupni sigurnosni profil ADC -a, omogućujući da se veće doze lijeka isporuče u tumor bez nanošenja prekomjerne štete pacijentu.
Zaključak
Zaključno, na raspolaganju je nekoliko strategija za poboljšanje selektivnosti peptidnih veznika u ADC -ima. Enzim - posredovano cijepanje, ponašanje ovisno o pH, hidrofobnost i manipulacija naboja, a klikanje kemije svi su moćni alati u našem arsenalu. Kao dobavljač peptidnih poveznice za ADC, neprestano radimo na razvoju i poboljšanju ovih poveznika kako bismo zadovoljili potrebe biofarmaceutske industrije.
Ako ste zainteresirani za saznati više o našim peptidnim povezivačima ili želite kupiti visokokvalitetne poveznice za vaše istraživanje ili razvoj ADC -a, potičem vas da se obratite raspravi o nabavi. Tu smo da vam pružimo najbolje proizvode i podršku koji će vam pomoći da postignete svoje ciljeve u razvoju ADC -a.
Reference
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Antitijelo - konjugati lijekova: povezivanje citotoksičnih korisnih opterećenja s monoklonskim antitijelima. Bioconjugate kemija, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010). Antitijelo - konjugati lijekova: ciljano davanje lijekova za rak. Trenutno mišljenje u kemijskoj biologiji, 14 (1), 52 - 60.
- Shen, BQ, Rader, C., Liu, Y., Adal, P., Raab, H., Bhakta, S., ... & Duckworth, BP (2012). Kontroliranje položaja vezanosti lijeka u konjugatu lijekova. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.