Konjugati antitijela (ADC) postali su obećavajuća klasa ciljanih terapija, kombinirajući specifičnost monoklonskih antitijela s moćnom citotoksičnošću lijekova malih molekula. Peptidni vezni igraju ključnu ulogu u ADC -ima, jer povezuju antitijelo i lijek, utječući na stabilnost, farmakokinetiku i učinkovitost konjugata. U ovom blogu, kao peptide vezni za dobavljača ADC -a, istražit ću razlike između različitih peptidnih veznika za ADC.
1. Klasifikacija peptidnih veznika
Peptidni vezni mogu se široko klasificirati u dvije glavne vrste: cijepljivi i ne -cijepljivi veznici. Svaka vrsta ima svoje jedinstvene karakteristike i aplikacije.
Povezači koji se cijepaju
Povezači koji se cijepaju dizajnirani su tako da se razgrađuju u određenim fiziološkim uvjetima, oslobađajući korisni teret na ciljanom mjestu. To može poboljšati učinkovitost ADC -a uz smanjenje - ciljana toksičnost.
- Enzim - osjetljivi veznici: Ovi poveznice sadrže peptidne sekvence koje su prepoznate i cijepljene određenim enzimima. Na primjer, val - cit dipeptidni niz obično se koristi u osjetljivim vezama za enzim. Enzimi poput katepsina, koji su izrazito eksprimirani u tumorskim stanicama, mogu cijeniti val -cit vezu. Spojevi poputFMOC - Val - CIT - PAB - OHiBOC - val - cit - PAB - OHsu primjeri veznika s ovom vrstom peptidnog slijeda. Prostor PAB (p - aminobenzilkarbamata) često se koristi u kombinaciji s val -cit dipeptidom. Nakon što se val - CIT veza cijepa enzimom, PAB razmaknik prolazi samo -imolativnu reakciju, oslobađajući aktivni lijek.
- pH - osjetljivi veznici: Neki peptidni vezni dizajnirani su za cijepljenje u kiselim uvjetima. Tumorske mikro okruženja često su kisela od normalnih tkiva. PH - osjetljivi veznici mogu iskoristiti ovu razliku kako bi se lijek posebno oslobodio na mjestu tumora. Na primjer, određeni povezivači s kiselinom - labilnim vezama mogu se hidrolizirati u okruženju s niskim pH endosoma ili lizosoma nakon što je ADC internalizirao ciljne stanice.
Ne -cijepljivi veznici
Nepokoretni veznici ostaju netaknuti tijekom cirkulacije i oslobađaju se samo kada se antitijelo degradira unutar stanice. Ciljna stanica internalizira se cijeli ADC kompleks, uključujući antitijelo, veznik i lijek. Nakon lizosomalne razgradnje antitijela, oslobađa se lijek - veznik - aminokiselinski adukt. Povezači koji se ne cijepaju općenito su stabilniji u krvotoku, što može smanjiti rizik od prerano otpuštanja lijekova i isključivanja - ciljana toksičnost. Međutim, mogu zahtijevati učinkovitiju internalizaciju i razgradnju antitijela za oslobađanje lijeka.
2. Strukturne razlike
Struktura peptidnih veznika može značajno varirati, što zauzvrat utječe na njihova svojstva i performanse u ADC -ima.
Dužina lanca
Duljina peptidnog veznika može utjecati na fleksibilnost i razmak između antitijela i lijeka. Kraće veznike mogu rezultirati kompaktnijom ADC strukturom, što potencijalno može utjecati na afinitet vezanja antitijela na njegov ciljni antigen. S druge strane, duži veznici pružaju veću fleksibilnost i mogu smanjiti stericsku prepreku između antitijela i lijeka. Međutim, duži vezni mogu također povećati rizik od razgradnje veznika i ne -specifičnih interakcija.
Sastav aminokiselina
Izbor aminokiselina u peptidnom veznu je presudan. Hidrofilne aminokiseline mogu poboljšati topljivost ADC -a, što je važno za njegovu stabilnost i farmakokinetiku. S druge strane, hidrofobne aminokiseline mogu poboljšati interakciju između veznika i lijeka ili membrane ciljne stanice. Uz to, naboj aminokiselina može utjecati na ukupni naboj ADC -a, koji može utjecati na njegovo vezanje na proteine u plazmi i njegovu sposobnost prodiranja u stanične membrane.
3. Farmakokinetičke i farmakodinamičke razlike
Vrsta peptidnog veznika koji se koristi u ADC -u može imati značajan utjecaj na njegova farmakokinetička i farmakodinamička svojstva.
Farmakokinetika
- Napola cirkulacije - Život: Ne -apazitni veznici uglavnom rezultiraju ADC -ima s duljim životom cirkulacije, jer su stabilniji u krvotoku. Povezači koji se cijepaju, posebno oni koji su osjetljivi na enzime plazme, mogu biti skloniji preranom cijepanju, što dovodi do kraćeg poluvremena.
- Distribucija: Veličina i naboj ADC -a, na koje utječe peptidni veznik, mogu utjecati na njegovu raspodjelu u tijelu. Hidrofilni vezni mogu promicati bolju raspodjelu u izvanstaničnoj tekućini, dok više hidrofobnih veznika može poboljšati unos stanica.
Farmakodinamika
- Učinkovitost: Povezači koji se mogu cijeniti mogu potencijalno povećati učinkovitost ADC -a oslobađanjem lijeka posebno na ciljanom mjestu. Ovo ciljano davanje lijekova može rezultirati većim koncentracijama lijeka na mjestu tumora, što dovodi do učinkovitijeg ubijanja stanica raka. Povezači koji se ne cijepaju oslanjaju se na internalizaciju i razgradnju antitijela za oslobađanje lijeka, što u nekim slučajevima može biti manje učinkovito.
- Toksičnost: Izbor veznika također može utjecati na toksičnost ADC -a. Prerano oslobađanje lijeka iz cijepljivog veznika u ne -ciljanim tkivima može izazvati - ciljanu toksičnost. Neponosni poveznici mogu smanjiti taj rizik držanjem lijeka na antitijelo sve dok ne dosegne ciljnu stanicu.
4. Kompatibilnost s antitijelima i lijekovima
Različiti peptidni vezni mogu imati različite razine kompatibilnosti s različitim antitijelima i lijekovima.
Kompatibilnost antitijela
Veza ne bi trebala ometati vezanje antitijela na ciljni antigen. Neki veznici mogu uzrokovati stericsku prepreku ili promijeniti konformaciju antitijela, smanjujući njegov afinitet vezanja. Na primjer, glomazni veznik može spriječiti da antitijelo pristupi njegovom epitopu na površini ciljne stanice. Stoga je potreban pažljiv odabir povezivača kako bi se osiguralo da antitijelo zadržava svoju punu aktivnost vezanja.
Kompatibilnost lijekova
Vezač bi trebao biti u mogućnosti oblikovati stabilnu vezu s lijekom i također omogućiti učinkovito oslobađanje lijekova na ciljanom mjestu. Kemijska svojstva lijeka, poput njegove reaktivnosti i topljivosti, potrebno je uzeti u obzir pri odabiru veznika. Na primjer, neki lijekovi mogu zahtijevati određenu vrstu veznika kako bi se osigurala pravilna konjugacija i naknadno oslobađanje.
5. Prijave u različitim terapijskim područjima
Izbor peptidnog veznika također može ovisiti o terapijskom području.
Onkologija
U onkologiji je cilj isporučiti citotoksični lijek posebno u stanice raka, istovremeno minimizirajući oštećenje normalnih tkiva. Povezači koji se cijepaju, posebno oni koji su enzim - ili pH - osjetljivi, često se preferiraju u onkološkim ADC -ovima jer mogu oslobađati lijek posebno na mjestu tumora. Ova ciljana isporuka može poboljšati učinkovitost liječenja i smanjiti nuspojave.
Autoimune bolesti
Za autoimune bolesti mehanizam djelovanja ADC -a može biti različit. Cilj može biti ciljanje imunoloških stanica koje su preaktivno aktivno u autoimunom odgovoru. Povezači koji se ne cijepaju mogu biti prikladniji u nekim slučajevima, jer mogu osigurati da se lijek isporuči ciljanim imunološkim stanicama na kontroliraniji način.
6. Naše ponude kao peptidne veznice za ADC dobavljača
Kao dobavljač peptidnih veznika za ADC, nudimo širok raspon veznika visoke kvalitete, uključujućiDBCO - PEG4 - NHS Ester,,FMOC - Val - CIT - PAB - OH, iBOC - val - cit - PAB - OH. Naši se poveznici sintetiziraju pomoću stanja - od - umjetničkih tehnika i pažljivo su okarakterizirani kako bi se osigurala njihova čistoća i kvaliteta. Razumijemo važnost odabira pravog peptidnog veznika za vaš razvoj ADC -a, a naš tim stručnjaka dostupan je za pružanje tehničke podrške i smjernica.
Ako ste zainteresirani za istraživanje naših peptidnih veznika za ADCS ili imate bilo kakvih pitanja o odabiru povezivača, slobodno nas kontaktirajte radi nabave i daljnje rasprave. Zalažemo se da vam pomognemo u razvoju najučinkovitijih ADC -a za vaše terapijske potrebe.
Reference
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Konjugati antitijela-lijek: povezivanje citotoksičnih korisnih opterećenja s monoklonskim antitijelima. Bioconjugate kemija, 21 (1), 5 - 13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Strategije i izazovi za sljedeću generaciju konjugata protiv lijeka protiv lijeka. Priroda pregledava otkrivanje droga, 16 (5), 315 - 337.
- Senter, PD, & Sievers, EL (2012). Razvoj i upotreba konjugata protiv lijeka protiv antitijela za terapiju raka. Godišnji pregled medicine, 63, 343 - 358.