Peptidni poveznici igraju ključnu ulogu u konjugatima protutijela i lijeka (ADC), a jedan od ključnih aspekata na koji utječu su elektrostatska svojstva ADC-a. Kao dobavljač peptidnih povezivača za ADC, iz prve sam ruke vidio kako ovi povezivači mogu napraviti veliku razliku u cjelokupnoj izvedbi ADC-ova.
Počnimo s razumijevanjem što su ADC. ADC su vrsta ciljane terapije raka koja kombinira specifičnost monoklonskih protutijela s citotoksičnošću lijekova malih molekula. Peptidni linker je most koji povezuje antitijelo i lijek. To je poput posrednika koji mora balansirati puno stvari kako bi cijeli sustav dobro funkcionirao.
Elektrostatička svojstva odnose se na električne naboje na površini molekula. U kontekstu ADC-a, ta svojstva mogu utjecati na hrpu stvari, poput načina na koji ADC komunicira sa stanicama, kako cirkulira u tijelu i koliko je stabilan.
Jedan od načina na koji peptidni poveznici utječu na elektrostatska svojstva je njihov sastav aminokiselina. Različite aminokiseline imaju različite naboje pri fiziološkom pH. Na primjer, aminokiseline poput lizina i arginina su pozitivno nabijene, dok su asparaginska kiselina i glutaminska kiselina negativno nabijene. Kada dizajniramo peptidni povezivač, možemo odabrati aminokiseline na način koji povezniku daje specifičan neto naboj.
Ako koristimo peptidni povezivač s pozitivnim neto nabojem, on može jače djelovati s negativno nabijenim staničnim membranama. To bi moglo povećati preuzimanje ADC-a od strane stanica raka, što je dobra stvar jer želimo da lijek uđe u ciljne stanice što je učinkovitije moguće. S druge strane, negativno nabijeni poveznik može pomoći ADC-u da izbjegne nespecifično vezanje na pozitivno nabijene proteine u krvotoku, što može smanjiti neciljane učinke.
Pogledajmo neke od peptidnih povezivača koje nudimo. TheFmoc - Val - Cit - PAB - OHje popularan izbor. Ovaj linker ima specifičan slijed aminokiselina koji mu daje određeni elektrostatički profil. Ostaci valina i citrulina doprinose njegovoj ukupnoj strukturi i raspodjeli naboja. PAB (p-aminobenzil) skupina također igra ulogu u tome kako se linker ponaša elektrostatski. Može utjecati na način na koji poveznica stupa u interakciju s protutijelom i lijekom, kao i na to kako reagira na fiziološko okruženje.
Još jedan povezivač,Kiselina - PEG3 - Val - Cit - PAB - OH, ima azido skupinu i PEG (polietilen glikol) razmaknicu. Azido skupina može se koristiti za kemijske reakcije klika, koje su korisne za pričvršćivanje poveznice na druge molekule. PEG razmaknica može promijeniti elektrostatička svojstva linkera povećanjem njegove hidrofilnosti i smanjenjem gustoće naboja. To može učiniti ADC topivijim u krvotoku i manje vjerojatno da će se nakupljati, što je važno za njegovu stabilnost i učinkovitost.
TheCit - Val - Cit - PABC - MAJKAje složeniji linker – konjugat lijeka. Acetilenska skupina se može koristiti za reakcije konjugacije, a PABC (p - aminobenziloksikarbonil) skupina sudjeluje u kontroliranom oslobađanju lijeka MMAE (monometil auristatin E). Na elektrostatska svojstva ovog konjugata utječe cjelokupna struktura, uključujući peptidni povezivač, PABC skupinu i lijek MMAE. Raspodjela naboja na površini ovog konjugata može utjecati na njegovu interakciju sa stanicama i na način na koji se obrađuje u tijelu.
Osim sastava aminokiselina, duljina peptidnog linkera također može utjecati na elektrostatska svojstva. Dulji linker može imati više aminokiselina, što znači više naboja. To može povećati ukupnu gustoću naboja povezivača i promijeniti način na koji on djeluje s drugim molekulama. Međutim, vrlo dugačak povezivač također može biti fleksibilniji, što može otežati kontrolu elektrostatskih interakcija.
Stabilnost peptidnog povezivača još je jedan faktor povezan s elektrostatičkim svojstvima. Elektrostatske interakcije mogu pomoći u stabilizaciji kompleksa poveznica - antitijelo - lijek. Na primjer, ako linker ima naboj koji je komplementaran naboju na antitijelu ili lijeku, može formirati jake elektrostatske veze. To može spriječiti prerano oslobađanje lijeka i osigurati da ADC ostane netaknut dok ne dosegne ciljne stanice.
Također smo otkrili da elektrostatska svojstva peptidnih poveznica mogu utjecati na farmakokinetiku ADC-a. Farmakokinetika se odnosi na to kako tijelo obrađuje ADC, uključujući kako se apsorbira, distribuira, metabolizira i izlučuje. Linker s pravim elektrostatskim profilom može pomoći ADC-u da dulje cirkulira u krvotoku, što mu daje više mogućnosti da dosegne ciljne stanice.
Kada razvijamo nove peptidne poveznice, koristimo razne tehnike za proučavanje njihovih elektrostatičkih svojstava. Koristimo računalne metode za predviđanje raspodjele naboja na površini povezivača. Također koristimo eksperimentalne tehnike poput mjerenja zeta potencijala za mjerenje neto naboja poveznice u otopini. Ove metode nam pomažu razumjeti kako će se linker ponašati u fiziološkom okruženju i kako će komunicirati s drugim komponentama ADC-a.
Zaključno, peptidni poveznici imaju značajan utjecaj na elektrostatska svojstva ADC-a. Pažljivim projektiranjem sastava aminokiselina, duljine i strukture povezivača, možemo kontrolirati ova svojstva i optimizirati izvedbu ADC-a. Bilo da tražite povezivač koji može povećati unos stanice, smanjiti neciljane učinke ili poboljšati stabilnost, imamo niz peptidnih povezivača koji će zadovoljiti vaše potrebe.
Ako ste zainteresirani saznati više o našim peptidnim povezivačima za ADC ili ako želite razgovarati o svojim specifičnim zahtjevima, slobodno nam se obratite. Ovdje smo da vam pomognemo pronaći najbolje rješenje za vaše razvojne projekte ADC-a.
Reference:
- Ducry, L. i Stump, B. (2010.). Konjugati protutijela i lijekova: povezivanje citotoksičnog opterećenja s monoklonskim protutijelima. Kemija biokonjugata, 21(1), 5 - 13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C. i Corvaia, N. (2017.). Strategije i izazovi za sljedeću generaciju konjugata protutijela i lijeka. Nature Reviews Drug Discovery, 16(5), 315 - 337.
- Alley, SC, Okeley, NM i Senter, PD (2008). Kontrola mjesta vezanja lijeka u konjugatima protutijela i lijeka. Kemija biokonjugata, 19(3), 759 - 765.