Dizajniranje peptidnih povezivača za povećanje omjera unosa protutijela i konjugata lijeka (ADC) između tumora i normalnog tkiva vruća je tema u biofarmaceutskoj industriji. Kao peptidni povezivač za dobavljača ADC-a, iz prve sam ruke vidio važnost toga da se ovo ispravno izvede. U ovom blogu podijelit ću neke uvide u to kako možemo pristupiti ovom dizajnerskom izazovu.
Razumijevanje osnova ADC-a i peptidnih povezivača
Prvo, idemo na brzinu proći kroz ono što su ADC i peptidni povezivači. ADC su vrsta ciljane terapije raka. Oni kombiniraju specifičnost monoklonskih protutijela s citotoksičnošću malih molekula lijekova. Dio antitijela ADC-a pomaže u isporuci lijeka izravno stanicama raka, dok lijek ubija te stanice.
Peptidni linkeri igraju ključnu ulogu u ovom procesu. Oni povezuju antitijelo i lijek. Idealni linker trebao bi biti stabilan u krvotoku kako bi se spriječilo prerano oslobađanje lijeka, ali bi se trebao posebno moći cijepati u okruženju tumora. Na taj način, lijek se oslobađa točno tamo gdje je potreban, maksimizirajući svoj učinak na stanice raka i smanjujući štetu normalnim tkivima.
Ključni čimbenici koje treba uzeti u obzir u dizajnu peptidnog povezivača
1. Cijepljivost
Sposobnost peptidnog povezivača da se cijepa iznimno je važna. Želimo da ostane netaknut dok ADC cirkulira u tijelu, ali da se razgradi kada stigne do tumora. Jedan od uobičajenih načina da se to postigne je korištenje linkera koji su osjetljivi na jedinstvena stanja pronađena u tumorima. Na primjer, mnogi tumori imaju kiseliju okolinu u usporedbi s normalnim tkivima. Možemo dizajnirati peptidne povezivače koji su osjetljivi na pH, pa se razgrađuju kada naiđu na niži pH u tumoru.
Drugi pristup je korištenje poveznica koje cijepaju enzimi koji su prekomjerno eksprimirani u tumorima. Katepsin B je jedan od takvih enzima. Nalazi se u višim razinama u mnogim stanicama raka. Možemo dizajnirati peptidne sekvence koje Katepsin B prepoznaje i cijepa. Na primjer, Val-Cit dipeptidna sekvenca je dobro poznati supstrat za Katepsin B. Možete pronaći neke od naših peptidnih poveznica koje sadrže ovu sekvencu, kaoBoc-Val-Cit-PAB-OH,MC - Val - Cit - PAB - PNP, iFmoc - Val - Cit - PAB - OHna našoj web stranici. Ovi linkeri su projektirani tako da ih katepsin B cijepa, osiguravajući oslobađanje lijeka u tumoru.
2. Hidrofobnost
Hidrofobnost peptidnog povezivača također može utjecati na omjer unosa ADC-a između tumora i normalnog tkiva. Ako je linker previše hidrofoban, veća je vjerojatnost da će se ADC vezati na neciljane stanice ili se nakupljati u netumorskim tkivima. S druge strane, ako je previše hidrofilan, može utjecati na stabilnost ADC-a ili njegovu sposobnost prolaska kroz stanične membrane.
Moramo pronaći pravu ravnotežu. Pažljivim odabirom aminokiselina s različitim hidrofobnim ili hidrofilnim svojstvima, možemo fino podesiti hidrofobnost povezivača. Na primjer, dodavanje polarnih aminokiselina poput serina ili treonina može povećati hidrofilnost, dok dodavanje nepolarnih aminokiselina poput leucina ili izoleucina može povećati hidrofobnost.
3. Duljina i fleksibilnost
Duljina i fleksibilnost peptidnog povezivača također su važni. Linker koji je prekratak može ograničiti kretanje lijeka i antitijela, utječući na vezanje antitijela na njegovu metu na stanici raka. Međutim, poveznica koja je predugačka može povećati mogućnost preranog cijepanja poveznice u krvotoku.
Cilj nam je dizajnirati poveznice optimalne duljine i fleksibilnosti. To omogućuje antitijelu da se učinkovito veže za stanicu raka i da se lijek učinkovito otpusti nakon što se ADC internalizira. Neki linkeri dizajnirani su s određenim stupnjem fleksibilnosti, što može pomoći ADC-u da se prilagodi različitim konformacijama i bolje komunicira s metom.
Strategije za poboljšanje omjera tumora i normalnog tkiva
1. Ciljana isporuka
Jedna od glavnih strategija je poboljšati ciljanu isporuku ADC-a. Možemo dizajnirati peptidne poveznice koje su specifične za receptore ili antigene koji su prekomjerno izraženi na stanicama raka. Pričvršćivanjem ADC-a na ove specifične mete, možemo povećati unos ADC-a u tumorska tkiva.
Na primjer, ako određena vrsta stanica raka prekomjerno eksprimira određeni receptor, možemo dizajnirati peptidni povezivač koji ima afinitet za taj receptor. Na taj način, ADC će se preferencijalno vezati i preuzeti od stanica raka, umjesto normalnih stanica.
2. Tumor - specifična aktivacija
Osim ciljane isporuke, možemo se također usredotočiti na tumor - specifičnu aktivaciju ADC-a. Kao što je ranije spomenuto, korištenjem poveznica koje cijepaju enzimi specifični za tumor ili u jedinstvenom tumorskom mikrookruženju može se osigurati da se lijek otpušta samo u tumoru.
To ne samo da povećava koncentraciju lijeka u tumoru, već i smanjuje njegovu izloženost normalnim tkivima. Minimiziranjem neciljanih učinaka možemo poboljšati ukupnu sigurnost i učinkovitost ADC-a.
3. Optimizacija kroz Screening
Također koristimo tehnike probira kako bismo optimizirali dizajn peptidnih poveznica. Možemo sintetizirati biblioteku različitih peptidnih poveznica s različitim sekvencama, duljinama i svojstvima. Zatim testiramo te povezivače u in vitro i in vivo modelima kako bismo vidjeli koji imaju najbolje rezultate u smislu poboljšanja omjera unosa ADC-a između tumora i normalnog tkiva.
Ovaj iterativni proces dizajna i testiranja omogućuje nam da identificiramo linkere koji najviše obećavaju i dodatno poboljšamo njihova svojstva.
Naša uloga povezivača peptida za dobavljača ADC-a
Kao dobavljač peptidnih povezivača za ADC-ove, predani smo pružanju visokokvalitetnih proizvoda koji zadovoljavaju potrebe naših kupaca. Imamo tim stručnjaka koji neprestano rade na razvoju novih i poboljšanih peptidnih povezivača.
Nudimo širok raspon linkera, uključujući one s različitim sekvencama koje se mogu cijepati, hidrofobnostima i duljinama. Naš cilj je pomoći našim klijentima da dizajniraju učinkovitije ADC-ove s boljim omjerima tumora i normalnog tkiva.
Ako ste zainteresirani saznati više o našim peptidnim povezivačima ili imate bilo kakva pitanja o dizajniranju povezivača za vaše ADC projekte, slobodno nas kontaktirajte. Ovdje smo da vam pomognemo u vašim istraživačkim i razvojnim naporima i voljeli bismo započeti razgovor o tome kako možemo zajedno raditi na poboljšanju liječenja raka.
Reference
[1] Ducry, L. i Stump, B. (2010.). Konjugati protutijela i lijekova: povezivanje citotoksičnog opterećenja s monoklonskim protutijelima. Kemija biokonjugata, 21(1), 5 - 13.
[2] Alley, SC, Okeley, NM i Senter, PD (2010.). Konjugati antitijela i lijeka: ciljana isporuka lijeka za rak. Current Opinion in Chemical Biology, 14(1), 52 - 60.
[3] Shen, BQ, Xu, X., Liu, X., Raab, H., Bhakta, S., Kenrick, M.,... i Hamblett, KJ (2012.). Mjesto konjugacije modulira in vivo stabilnost i terapeutsku aktivnost konjugata protutijela i lijeka. Nature Biotechnology, 30(2), 184 - 189.