U području liječenja raka, konjugati lijekova (ADC) postali su obećavajući terapeutski pristup. ADC -ovi kombiniraju specifičnost monoklonskih antitijela s citotoksičnošću lijekova malih molekula, čime je s ciljem isporuke moćnih lijekova izravno u stanicama raka, istovremeno minimizirajući oštećenje zdravih tkiva. Peptidni vezni igraju ključnu ulogu u dizajnu ADC -a, jer povezuju antitijelo i korisno opterećenje, a njihova svojstva mogu značajno utjecati na selektivnost i učinkovitost ADC -a prema stanicama raka. Kao peptidni poveznice za ADC dobavljača, želio bih podijeliti neke uvide o tome kako možemo dizajnirati peptidne veznice kako bismo poboljšali selektivnost ADC -a prema stanicama raka.
Razumijevanje uloge peptidnih veznika u ADCS -u
Peptidni vezni služe više funkcija u ADC -ima. Prvo, oni pružaju stabilnu vezu između antitijela i citotoksičnog lijeka, osiguravajući da lijek ostane pričvršćen na antitijelo tijekom cirkulacije u krvotoku. Drugo, oni mogu kontrolirati oslobađanje lijeka na ciljanom mjestu. Dobro dizajnirani peptidni veznik trebao bi biti stabilan u sistemskoj cirkulaciji kako bi se spriječilo prerano oslobađanje lijekova, što bi moglo dovesti do isključenja - ciljne toksičnosti. Istodobno, trebalo bi biti cijepljivo u specifičnim uvjetima unutar ili u blizini stanica raka kako bi se oslobodilo citotoksičnog korisnog opterećenja.
Dizajniranje cijepljivih peptidnih veznika
Jedna od najčešćih strategija za poboljšanje selektivnosti ADC -a je dizajniranje cijepljivih peptidnih veznika. Ovi se veznici mogu cijepati enzimima koji su prekomjerno izraženi u stanicama raka ili u mikrookolju tumora.
Enzim - osjetljivi veznici
Mnoge stanice raka prekomjerno izražavaju određene proteaze, poput katepsina. Katepsini su obitelj lizosomalnih proteaza koje su uključene u različite stanične procese, uključujući razgradnju proteina i prezentaciju antigena. Peptidni vezni koji sadrže specifične sekvence aminokiselina koje prepoznaju katepsini mogu se dizajnirati. Na primjer, val - cit dipeptidni niz je dobro poznati katepsin - osjetljiv veznik. Kad ADC s val - CIT vezom uđe u stanicu raka i dosegne lizosom, katepsini mogu cijepati veznik, oslobađajući citotoksični lijek.
Naša tvrtka nudiCIT - Val - CIT - PABC - Majka, koji ima val - CIT veznik. PABC (P - aminobenziloksikarbonil) razmak se često koristi u kombinaciji s peptidnim vezom. Nakon cijepanja val - CIT veznice pomoću katepsina, u dijelu PABC -a javlja se imolativna reakcija, što dovodi do učinkovitog oslobađanja citotoksičnog lijeka MMAE (monometil auristatin E). Ovaj dizajn omogućuje ciljano isporuku lijekova u stanice raka, povećavajući selektivnost ADC -a.
pH - osjetljivi veznici
Mikro okruženje tumora često karakterizira niži pH u usporedbi s normalnim tkivima. PH - osjetljivi peptidni vezni mogu biti dizajnirani tako da iskoriste ovu razliku. Ovi veznici mogu proći konformacijsku promjenu ili cijepanje pri kiselim vrijednostima pH. Na primjer, neki peptidni veznici koji sadrže histidin ostatke mogu protonirati pri niskom pH, uzrokujući promjenu u strukturi poveznice i olakšavajući oslobađanje lijekova.
Dizajniranje ne -cijepljivih peptidnih veznika
Osim povezivača koji se cijepaju, ne -cijepljivi peptidni vezni imaju i svoje prednosti u dizajnu ADC. Nepokolibilni veznici ostaju netaknuti sve dok se cijeli ADC ne internalizira stanica raka i ne razgradi se u lizosomu. Antitijelo - veznik - kompleks lijeka se zatim razgrađuje, oslobađajući konjugat lijeka - veznika. Ovaj pristup može biti koristan u slučajevima kada konjugat veznika i dalje zadržava određenu citotoksičnu aktivnost.
NašeFMOC - Val - CIT - PAB - OHmože se koristiti u sintezi i povezivača koji se cijepaju i ne -cijepanim. FMOC (9 - fluorenilmetiloksikarbonil) grupa je uobičajena zaštitna skupina u sintezi peptida, a val - cit - PAB struktura pruža fleksibilnost u dizajnu veznika.
Uključivanje ciljanih dijelova u peptidne poveznice
Drugi način za poboljšanje selektivnosti ADC -a je uključivanje dodatnih ciljanih dijelova u peptidne veznike. Ovi se dijelovi mogu vezati na specifične receptore ili antigene koji su prekomjerno izraženi na stanicama raka, što dodatno povećava sposobnost ADC -a da se bavi ciljem.
Na primjer, možemo izmijeniti peptidni veznik s ligadom malim molekulama koji ima visoki afinitet za receptor specifičan za rak. Ovaj veznik - modificirani veznik može povećati specifičnost vezanja ADC -a na stanice raka, što dovodi do učinkovitije internalizacije i isporuke lijekova.
Veza hidrofilnost i farmakokinetika
Hidrofilnost peptidnog veznika također može utjecati na farmakokinetiku i selektivnost ADC -a. Hidrofilni vezni mogu poboljšati topljivost ADC -a u krvotoku, smanjujući rizik od agregacije i poboljšavajući vrijeme cirkulacije. S druge strane, hidrofobni vezni mogu poboljšati internalizaciju ADC stanicama raka.
Mi nudimoDBCO - PEG4 - kiselina, gdje je PEG4 (polietilen glikol s četiri ponavljajuće jedinice) hidrofilni razmaknik. DBCO (dibenzociklooctyne) može se koristiti za reakcije kemije klika kako bi se konjugirao veznik s antitijelom i lijekom. PEG4 razmaknik može poboljšati topljivost i farmakokinetička svojstva ADC -a, potencijalno povećavajući njegovu selektivnost prema stanicama raka.
Optimizacija kroz duljinu veznika i fleksibilnost
Duljina i fleksibilnost peptidnog veznika važni su čimbenici u dizajnu ADC -a. Povezanik koji je prekratak može sterilno ometati vezanje antitijela na ciljni antigen, dok veznik koji je predug može dovesti do povećane fleksibilnosti i potencijalnih ciljanih interakcija.
Pažljivim podešavanjem duljine i fleksibilnosti peptidnog veznika možemo optimizirati afinitet vezanja i selektivnost ADC -a. Računalno modeliranje i testovi vezanja in vitro mogu se koristiti za prikaz različitih duljina veznika i konformacija za pronalaženje optimalnog dizajna.
Zaključak
Dizajniranje peptidnih veznika za poboljšanje selektivnosti ADC -a prema stanicama raka složen je, ali nagrađivan zadatak. Uzimajući u obzir čimbenike kao što su cijepanost, ciljani dijelovi, hidrofilnost, duljina i fleksibilnost, možemo razviti peptidne veznice koji povećavaju učinkovitost i sigurnost ADC -a.
Kao peptidni vezni za dobavljača ADC -a posvećeni smo pružanju peptidnih veznika visoke kvalitete koji zadovoljavaju različite potrebe naših kupaca u području istraživanja raka i razvoja lijekova. Ako ste zainteresirani za naše proizvode ili želite razgovarati o potencijalnim dizajnerima veznika za vaše ADC projekte, pozivamo vas da nas kontaktirate radi nabave i dalje 洽谈. Radujemo se suradnji s vama kako bismo unaprijedili borbu protiv raka.
Reference
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Antitijelo - konjugati lijekova: povezivanje citotoksičnih korisnih opterećenja s monoklonskim antitijelima. Bioconjugate kemija, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010). Antitijelo - konjugati lijekova: ciljano davanje lijekova za rak. Trenutno mišljenje u kemijskoj biologiji, 14 (3), 529 - 537.
- Shen, BQ i sur. (2012). Kontroliranje položaja vezanosti lijeka u konjugatu lijekova. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.