Konjugati antitijela (ADC) postali su obećavajuća klasa terapijskih sredstava, kombinirajući visoku specifičnost monoklonskih antitijela s moćnom citotoksičnošću lijekova malih molekula. Veza igra ključnu ulogu u ADC -ima, određujući stabilnost, farmakokinetiku i učinkovitost konjugata. Peptidni vezni su jedna od najčešće korištenih tipova poveznice u ADC -ima, nudeći nekoliko prednosti kao što su enzimska cijepanost i prilagodljiva svojstva. Pitanje koje se često pojavljuje je mogu li se peptidni veznici koristiti u kombinaciji s drugim povezivačima u ADC -ima. U ovom blogu, kao dobavljač peptidnih poveznice za ADC, dubinski ću istražiti ovu temu.
Uloga peptidnih veznika u ADCS -u
Peptidni vezni dizajnirani su za cijepljenje specifičnim enzimima prisutnim u mikrookolju tumora ili unutar ciljnih stanica. To omogućava kontrolirano oslobađanje citotoksičnog lijeka na mjestu djelovanja, minimizirajući sistemsku toksičnost. Najčešće sekvence peptida korištene u ADC -u su Val - CIT i PHE -LIS, koje je prepoznati i cijepljeni katepsinom B, enzim izrazito eksprimiran u mnogim tumorskim stanicama.
Naša tvrtka nudi razne peptidne poveznice za ADC -ove, poputMC - Val - CIT - PAB - PNP. Ovaj veznik sadrži sekvencu val -cit peptida, koju može cijepati katepsin B. MC skupina pruža reaktivno mjesto za konjugaciju na antitijelo, dok razmaknica PAB pomaže u učinkovitom oslobađanju lijeka nakon cijepanja veznika.
Prednosti korištenja peptidnih veznika
- Enzimska cijepanost: Kao što je ranije spomenuto, peptidni vezni mogu se cijepati specifičnim enzimima, osiguravajući da se lijek oslobađa samo u ciljnim stanicama ili u mikrookolju tumora. Ova ciljana isporuka lijekova smanjuje se - ciljana toksičnost i povećava terapijski indeks ADC -a.
- Podesiva svojstva: Duljina i aminokiselinski slijed peptidnih veznika može se lako izmijeniti kako bi se prilagodila njihova brzina cijepanja, topljivost i stabilnost. Ova fleksibilnost omogućuje optimizaciju performansi ADC -a.
- Biokompatibilnost: Peptidi su prirodne biomolekule, koje tijelo općenito toleriraju. Imaju nisku imunogenost, smanjujući rizik od imunoloških nuspojava.
Ostale vrste poveznice u ADC -ima
Osim peptidnih veznika, postoji i nekoliko drugih vrsta veznika koji se koriste u ADC -ima, uključujući nespojive poveznice i povezivače na temelju drugih mehanizama.
Nepokolibilni veznici, kao što su maleimidokaproil (MC) veznici, tvore stabilnu kovalentnu vezu između antitijela i lijeka. Cijeli ADC kompleks internalizira se ciljnim stanicama, a lijek se oslobađa lizosomalnom razgradnjom antitijela. Ovi veznici prikladni su za lijekove koji mogu zadržati svoju aktivnost kada su konjugirani na antitijelo.
Povezači koji se mogu cijeniti na temelju ostalih mehanizama uključuju disulfidne veznike i kiseline - labilne veznice. Povezači disulfida cijepaju se u reducirajućim uvjetima, poput onih koji se nalaze unutar stanica. Kiseline - labilni vezni se hidroliziraju u kiselom okruženju endosoma i lizosoma.
Mogu li se peptidni veznici koristiti u kombinaciji s drugim veznicima?
Odgovor je da. Kombinacija peptidnih poveznice s drugim veznicima može ponuditi nekoliko prednosti i prevladati neka od ograničenja korištenja jedne vrste veznika.
Pojačana kinetika stabilnosti i oslobađanja
Korištenjem kombinacije ne -cijepljivog veznika i peptidnog veznika može se poboljšati početna stabilnost ADC -a u krvotoku. Povezani spoj koji se ne cijepa osigurava stabilnu pričvršćivanje između antitijela i lijeka, sprječavajući prerano otpuštanje lijeka. Jednom kada se ADC internalizira ciljnim stanicama, peptidni veznik može se cijepati unutarćelijskim enzimima, oslobađajući lijek na kontrolirani način.
Na primjer, sustav povezivača s dva koraka može se dizajnirati tamo gdje se ne -cijepljivi veznik prvo koristi za konjugiranje lijeka na kratki peptidni niz. Taj se konjugat zatim dodatno konjugira na antitijelo pomoću peptidnog veznika. Ovaj pristup omogućava fino - podešavanje kinetike oslobađanja lijeka.
Ciljanje više enzimskih sustava
Kombinacija različitih vrsta cjepidnih veznika može omogućiti ciljanje više enzimskih sustava. Na primjer, peptidni veznik koji je cijepljen katepsinom B može se kombinirati s disulfidnim vezom koji se cijepa u smanjenim uvjetima. To može povećati šanse za oslobađanje lijeka u različitim staničnim okruženjima i poboljšati učinkovitost ADC -a.
Prevladavanje otpornosti na drogu
Neki tumori mogu razviti otpornost na ADC -a zbog regulacije enzima koji je odgovoran za cijepanje peptidnog veznika. Korištenjem kombinacije veznika s različitim mehanizmima cijepanja, rizik od otpornosti na lijekove može se smanjiti. Ako je jedan put cijepanja blokiran, drugi veznik i dalje može osloboditi lijek, osiguravajući učinkovitost ADC -a.
Primjeri kombinacija
Nudimo i poveznice koji se mogu potencijalno koristiti u kombiniranim strategijama, poputAlkyne - val - cit - pab - ohiKiselina - PEG3 - Val - CIT - PAB - OH. Ovi se veznici mogu koristiti u reakcijama kemije klika kako bi se kombinirali s drugim vezama ili funkcionalnim skupinama, omogućujući razvoj složenijih ADC arhitektura.
Razmatranja pri korištenju kombiniranih veznika
- Složenost sinteze: Kombinacija različitih povezivača može povećati složenost procesa sinteze ADC. Potrebna je pažljiva optimizacija uvjeta konjugacije kako bi se osigurala visoki prinos i visokokvalitetna proizvodnja ADC -a.
- Farmakokinetika: Kombinacija veznika može utjecati na farmakokinetička svojstva ADC -a, kao što su njegova cirkulacija poluvremena i raspodjela tkiva. Za procjenu ovih svojstava i optimizaciju kombinacije veznika potrebne su pred -kliničke studije.
- Toksičnost: Iako je upotreba kombiniranih veznika namijenjena smanjenju - ciljana toksičnost, još uvijek postoji rizik od povećane toksičnosti zbog prisutnosti više komponenti veznika. Studije toksičnosti trebaju se provesti kako bi se procijenila sigurnost ADC -a.
Zaključak
Zaključno, peptidni vezni mogu se učinkovito koristiti u kombinaciji s ostalim povezivačima u ADC -ima. Ovaj pristup nudi nekoliko prednosti, uključujući poboljšanu stabilnost, poboljšanu kinetiku oslobađanja, ciljanje više enzimskih sustava i prevladavanje otpornosti na lijekove. Kao dobavljač peptidnih poveznice za ADC -ove, posvećeni smo pružanju veznika visoke kvalitete i podržavanju razvoja inovativnih ADC terapija.
Ako ste zainteresirani za istraživanje uporabe naših peptidnih veznika ili saznati više o kombinacijama veznika u ADCS -u, potičemo vas da nas kontaktirate radi daljnje rasprave i potencijalne nabave. Naš tim stručnjaka spreman je pomoći vam u naporima za istraživanje i razvoj.
Reference
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Antitijelo - konjugati lijekova: povezivanje citotoksičnih korisnih opterećenja s monoklonskim antitijelima. Bioconjugate kemija, 21 (1), 5 - 13.
- Shen, BQ i sur. (2012). Kontroliranje položaja vezanosti lijeka u konjugatu lijekova. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.
- Alley, SC i sur. (2008). Terapeutska aktivnost konjugata lijeka - lijek određuje se i omjerom lijeka - do - antitijela i mjestom konjugacije. Kemija biokonjugata, 19 (3), 759 - 765.